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文章作者

暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)系 楊倩之 藥師

暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)系 金偉軍 副主任藥師

01

藥理作用

葉酸進(jìn)入體內(nèi)后，在二氫葉酸還原酶的作用下，甲基化產(chǎn)生葉酸的活性——四氫葉酸(THF)。

亞葉酸，又稱甲酰四氫葉酸，是四氫葉酸的5-甲酰衍生物。進(jìn)入體內(nèi)后，不需要通過(guò)二氫葉酸還原酶的還原作用代謝為活性的5-甲基四氫葉酸，可用于大劑量甲氨蝶呤（MTX）5-氟尿嘧啶(5-FU）提高效率。亞葉酸鈣（Calcium Folinate，CF）它是亞葉酸的鈣鹽，是一種含有等份旋光異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，即左旋L和右旋D，兩者按1:1的比例合成，其中左旋起主要作用，而右旋基本上于無(wú)活性成分[1,2]。左旋L-CF，即左亞葉酸鈣。

臨床前研究表明，右旋D-異構(gòu)體可能與左旋L-異構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞[3]。有文獻(xiàn)稱，，當(dāng)靜脈給予亞葉酸時(shí)，它可以代謝為5-甲基四氫葉酸，從尿液中排出，然后迅速?gòu)难獫{中去除。然而，右旋亞葉酸沒(méi)有代謝，并在尿液中緩慢排出，因此血漿中的濃度超過(guò)左亞葉酸和5-甲基四氫葉酸。右亞葉酸表明非活性可能在體內(nèi)積累[1,4]。另一份文獻(xiàn)表明，左亞葉酸可以在體外和體內(nèi)使用一半的亞葉酸，防止非活性異構(gòu)體的干擾，特別是對(duì)于需要大劑量亞葉酸的患者[2]。

02

適應(yīng)癥的差異

雖然兩者在藥理作用上相似，但我國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有所不同，如表1所示：

表1 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣適應(yīng)癥

從這個(gè)角度來(lái)看，與亞葉酸鈣相比，左亞葉酸鈣目前只批準(zhǔn)用于消化道腫瘤的輔助治療，而不批準(zhǔn)用于大劑量甲氨蝶呤和一些巨細(xì)胞性貧血的救援。

經(jīng)調(diào)查，左亞葉酸鈣FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥如表2所示：

表2 FDA批準(zhǔn)左亞葉酸鈣的適應(yīng)癥

從表中可以看出，F(xiàn)DA左亞葉酸鈣被批準(zhǔn)用于葉酸拮抗劑的解毒劑；大劑量甲氨蝶呤治療后的救援僅批準(zhǔn)用于骨肉瘤；由于缺乏維生素，沒(méi)有批準(zhǔn)用于治療B惡性貧血和巨幼細(xì)胞性貧血可能有神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

03

不同適應(yīng)癥的用法和劑量

(1)與5-氟尿嘧啶聯(lián)用

機(jī)制：亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶在腫瘤治療中的療效和毒性。在血漿中使用亞葉酸似乎并沒(méi)有改變5-氟尿嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。5-氟尿啶代謝5-氟尿啶脫氧核苷酸F-dUMP)，結(jié)合抑制胸苷酸合成酶(酶在DNA修復(fù)和 很重要)。亞葉酸在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為5、10-亞甲基四氫葉酸，可穩(wěn)定5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶的結(jié)合，從而增強(qiáng)酶的抑制作用。亞葉酸一般用于5-氟尿嘧啶前。

用法用量如表3所示：

表3 與5-FU亞葉酸鈣

左亞葉酸鈣的用法和劑量

結(jié)直腸診療指南如表4所示：

表4 在結(jié)直腸診療指南中

使用亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣

美國(guó)NCCN該指南還指出，由于左亞葉酸鈣的成本高于亞葉酸鈣，僅在亞葉酸鈣短缺期使用 [6]。

(2)大劑量甲氨蝶呤治療后的救援

機(jī)制：甲氨蝶呤（MTX）對(duì)于干擾葉酸代謝的抗腫瘤藥物，其結(jié)構(gòu)與葉酸相似，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制細(xì)胞中二氫葉酸還原酶的活性，防止二氫葉酸還原為四氫葉酸，阻礙胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳單位轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成。大劑量MTX（high-dose methotrexate，HD-MTX）血液濃度顯著增加，不僅可以通過(guò)血腦屏障，還可以達(dá)到血液運(yùn)輸不良的實(shí)體腫瘤。而HD-MTX劑量為致死量，在增加細(xì)胞毒性、提高抗腫瘤療效的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)極其嚴(yán)重的骨髓抑制和多器官衰竭等損傷。外源性給予CF，可以越過(guò)MTX阻斷的二氫葉酸還原為四氫葉酸的生化環(huán)節(jié)，使其正常DNA繼續(xù)進(jìn)行蛋白質(zhì)生化反應(yīng)，從而拯救細(xì)胞 [2]。甲氨蝶呤不宜同時(shí)使用，以免影響后者的抗葉酸作用。

用法用量如表5所示：

表5 用于HD-MTX亞葉酸鈣

左亞葉酸鈣的用法和劑量

一些隨機(jī)研究指出，左亞葉酸與亞葉酸在聯(lián)合5-氟尿嘧啶的效果、毒性反應(yīng)和生存率方面沒(méi)有顯著差異。對(duì)于大劑量MTX臨床研究還觀察到，兩者在不良事件上沒(méi)有顯著差異 [8]。

04

藥物屬性的差異

在我國(guó)，兩者的政策屬性也有所不同，如表6所示：

表6 亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣

政策屬性的差異

05

小結(jié)

左亞葉酸鈣是亞葉酸鈣的左旋體，理論上是亞葉酸鈣的一半。然而，沒(méi)有明確的證據(jù)表明亞葉酸的不良反應(yīng)和沒(méi)有生物活性的右旋，因?yàn)樗鼪](méi)有寫入中國(guó)指南D-異構(gòu)體是相關(guān)的 [8]從成本的角度來(lái)看，亞葉酸鈣仍然是首選，左亞葉酸鈣可以作為亞葉酸鈣的替代品。此外，左亞葉酸鈣用于大劑量甲氨蝶呤的救援屬于超說(shuō)明用藥(超適應(yīng)癥)。建議在醫(yī)院備案超說(shuō)明后權(quán)衡利弊。

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